AD新藥研究近況：4秒增1例 沒有治愈藥
發(fā)布時(shí)間：2016-09-20 來源：佚名
9月21日是“世界阿爾茨海默病日”。阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）又稱老年癡呆病，1910年才被命名為阿爾茨海默病。據(jù)2015年數(shù)據(jù)，全球癡呆患者人數(shù)已達(dá)4680萬人，其中50%～75%為AD患者。至2030年可達(dá)7600萬，2050年達(dá)1.35億，每4秒鐘就會(huì)新增一例AD患者。目前，基于龐大的人口基數(shù)，我國AD患者人數(shù)已居世界第一。
AD是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空感覺損害、執(zhí)行功能障礙，以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。此癥不僅患者備受折磨，還給家屬和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。
沒有真正的AD治療藥
AD治療藥物的研究開發(fā)從未停止過，但迄今少有收獲。嚴(yán)格地說，尚沒有一種真正的（即可阻止發(fā)展進(jìn)程的）AD治療用藥，像最重磅級(jí)膽堿酯酶抑制劑類多奈哌齊（Donepezil，品牌產(chǎn)品Aricept，為2011年全球最暢銷AD藥）和美金剛（Memantine，原創(chuàng)品牌產(chǎn)品Namenda，2015年世界銷售額13.16億美元，排名第84位）等，也僅能改善癥狀而已。因此，AD藥物的研究開發(fā)刻不容緩。鑒于此，本文擬對(duì)AD藥物研究領(lǐng)域的最新動(dòng)態(tài)作簡(jiǎn)要介紹，希冀對(duì)國內(nèi)同行有所助益。
Aβ特異性單抗崎嶇路
AD的致病機(jī)理非常復(fù)雜，迄今尚不明確，有多種學(xué)說，其中β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）學(xué)說和Tau蛋白學(xué)說占主導(dǎo)地位。
針對(duì)Aβ學(xué)說的免疫調(diào)節(jié)功能藥物研發(fā)，理論上很有前途，但迄今為止多為失敗的消息。針對(duì)病理機(jī)制的藥物研究開發(fā)從未停止過，但道路崎嶇不平。
2012年，禮來公司和輝瑞公司各自研究開發(fā)、早期試驗(yàn)顯示希望的抗淀粉樣β蛋白單克隆抗體solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中遭致失敗（未能改善AD患者的認(rèn)知功能）。2014年，羅氏公司gantenerumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也難逃厄運(yùn)。而由瑞士AC Immune開發(fā)、后轉(zhuǎn)讓給基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。
禮來在對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)所作的二次分析顯示，與安慰劑相比，使用solanezumab的中度AD亞組中有34%認(rèn)知能力下降得以延緩，18%行為能力下降得以延緩。這提振了繼續(xù)開發(fā)的信心，并意識(shí)到Aβ在AD早期發(fā)揮啟動(dòng)發(fā)病作用。但是，一旦病程啟動(dòng)，繼發(fā)于Aβ的一系列病理過程（如炎癥、Tau蛋白過度磷酸化等）將自身形成惡性循環(huán)而不再依賴于Aβ。
基于此，禮來公司已將solanezumab用于早期AD患者。據(jù)2015年7月公布的數(shù)據(jù)，solanezumab通過作用于患者大腦變性的蛋白幫助細(xì)胞存活。中度AD患者早期接受solanezumab治療后認(rèn)知能力和行為能力上都有改善。這是首次有數(shù)據(jù)顯示抗淀粉樣蛋白藥物能延緩AD疾病進(jìn)程。禮來公司已經(jīng)重整旗鼓，對(duì)solanezumab更多研究正在進(jìn)行中（已完成4項(xiàng)，另有7項(xiàng)正在進(jìn)行或籌措中）。
羅氏公司也試圖讓gantenerumab“復(fù)活”，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在積極進(jìn)行中（已完成4項(xiàng)研究，另有5項(xiàng)正在進(jìn)行或籌措中）。
BACE抑制劑被寄予厚望
從所羅列的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可以看出，臨床試驗(yàn)要求有不同類型的人群參與，AD藥物開發(fā)的難度可見一斑。
BACE（β-分泌酶裂解酶）抑制劑是一類能夠阻斷β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1的藥物，它可中斷β淀粉樣蛋白在患者大腦中沉積，防止斑塊形成。如果AD的淀粉樣蛋白假說是正確的，就可中斷這個(gè)導(dǎo)致此癥患者大腦神經(jīng)元的變性，理論上有助于延緩或停止AD進(jìn)程。
這類藥物被寄予厚望，被認(rèn)為是AD治療的未來。相對(duì)于Aβ特異性單抗需要注射給藥，BACE抑制劑可口服用藥，從而增加患者順應(yīng)性。
目前，幾家公司的BACE抑制劑項(xiàng)目進(jìn)展順利：衛(wèi)材、安進(jìn)的BACE抑制劑E2609處于Ⅲ期臨床階段；阿斯利康、禮來的AZD3293（LY3314814）處在Ⅱ/Ⅲ期階段；默克的MK-8931（verubecestat）亦在Ⅱ/Ⅲ期階段；安進(jìn)、諾華的CNP520相對(duì)滯后，處于Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)階段。
對(duì)AD發(fā)病機(jī)制方面也有所發(fā)現(xiàn)，也許可能為新藥研究開發(fā)和此癥的治療帶來突破。兩種現(xiàn)有的藥物被發(fā)現(xiàn)有治療AD的活性，或許可以另辟蹊徑，同樣應(yīng)該引起關(guān)注。
