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52個(gè)細(xì)節(jié)答疑:官方關(guān)于仿制藥一致性評價(jià)的表述
發(fā)布時(shí)間:2016-09-09     來源:佚名
  7月26日,國家總局在廣州召開了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)培訓(xùn)班”,根據(jù)答疑錄音,整理筆記如下。無刪減,力爭客觀。這份答疑整理不是很完美,但很多回答具有實(shí)際指導(dǎo)意義。如果對某一內(nèi)容有異議,可以提出來,希望大家可以一起探討,將不一致的聲音變?yōu)橐恢隆?/div>
 
  1. 在1622個(gè)品種里面,如何再次申報(bào)問題:
 
  答:臨床生產(chǎn)和研制現(xiàn)場核查在本次一致性評價(jià)沒有進(jìn)行單獨(dú)制定規(guī)則,規(guī)則一直是在注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場和臨床核查里面使用的,所以執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),不存在新標(biāo)準(zhǔn)和舊標(biāo)準(zhǔn)的問題,標(biāo)準(zhǔn)是一樣的。
 
  2. 參比制劑的尋找:
 
  答:自制產(chǎn)品為膠囊,但參比為片劑,是否可行?這種改劑型的品種還需進(jìn)一步研究。
 
  3. 處方工藝、包裝是否必須與原研一致:
 
  答:任何講解中都沒有說要必須一致,這不是一個(gè)必須的條件。
 
  4. 是否質(zhì)量一致和生物等效就可以?
 
  答:具體品種具體分析。看他的意思是不用做溶出曲線,但對我們來說,溶出曲線工作做得認(rèn)真一點(diǎn)、細(xì)致一點(diǎn)、找出一個(gè)特征的溶出曲線,來對生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行可控,也是本次一致性評價(jià)的重要內(nèi)容。
 
  5. 如果具有區(qū)分力的溶出曲線進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及變更,變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由哪里批準(zhǔn)?
 
  答:最終進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為溶出度,在溶出曲線上可以找到一到兩個(gè)點(diǎn)來制定溶出度。若現(xiàn)在的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里沒有溶出度(等于增進(jìn)項(xiàng)目),或者現(xiàn)在有溶出度,但選擇的指標(biāo)不是很合適,或者在這次溶出曲線的研究過程中溶出條件發(fā)生改變,這些都涉及到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更,屬于藥典委員會里的,如果是已經(jīng)上藥典的品種或者是注冊標(biāo)準(zhǔn)的,應(yīng)該是需要聯(lián)系藥典委員會提出變更標(biāo)準(zhǔn)。
 
  6. 阿莫西林膠囊《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)為30min達(dá)到80%,但參比制劑的溶出速度很慢,達(dá)不到80%,那一致性評價(jià)如何通過藥典?
 
  答:該產(chǎn)品為何慢,原因是什么,需要做適當(dāng)?shù)姆治觯?0min溶出達(dá)到80%是否合理。藥典的溶出限度也不一定是非常到位的,以前30min達(dá)到80%就算溶出了,但也許當(dāng)時(shí)我們的條件較劇烈,或者在溶出介質(zhì)中加入增溶劑或者表面活性劑。我不知道阿莫西林膠囊的溶出條件,但30min達(dá)到80%是否合適,參比制劑的溶出條件與中國藥典的溶出條件是否一致,哪個(gè)更合理,這個(gè)需要具體分析,分析后才能做出回答。
 
  7. 相同品種收載于日本橙皮,一致性評價(jià)可否直鑒收載的方法?
 
  答:到底使用什么樣的方法,使用哪里收載的,什么地方收載的溶出介質(zhì),或者你所查閱的文獻(xiàn),都可以作為溶出曲線方法建立溶出介質(zhì)的選擇;溶出度可否直接拿來用,可以用,用完后關(guān)鍵是看做出的結(jié)果是否適合你的品種。
 
  8. 參比制劑批內(nèi)和批間差異較大,第一個(gè)取樣點(diǎn)變異系數(shù)大于20%,其余的取樣點(diǎn)也大于10%,如何進(jìn)行f2的比較?
 
  答:首先第一要確認(rèn)是否參比制劑是否真的是批間批內(nèi)差異大,或者該差異由你自己的方法產(chǎn)生的,是否是因方法導(dǎo)致批間批內(nèi)差異大。如果方法沒有問題,是區(qū)分力適度的方法,參比制劑確實(shí)批內(nèi)批件不均一,那么該樣品實(shí)際上是不能作為參比制劑的,應(yīng)該需要換參比。
 
  9. 大規(guī)格與小規(guī)格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同,體外溶出曲線可否只與大規(guī)格進(jìn)行對比?
 
  答:實(shí)際上兩個(gè)規(guī)格都要做,雖然處方與工藝完全相同,但他們的主藥含量不一樣;主藥含量不同,有可能體外溶出是不一致的,這還是需要通過實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。
 
  10. 體外溶出、體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的:
 
  答:體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的,直接做BE風(fēng)險(xiǎn)肯定有點(diǎn)大,但并不是說一定不等效,在這種情況下,我們當(dāng)然是以BE結(jié)果為最終判斷結(jié)果,即體外的溶出和體內(nèi)的不一樣,但我們也要對該品種建立一個(gè)有區(qū)分力的溶出曲線,這跟做BE是兩回事。那么BE算不算?當(dāng)然還是以BE的試驗(yàn)為最終的判斷。那么建立4條曲線不完全一致,但有區(qū)分力的,是否可以通過?如果BE通過了并且一致的,而且溶出曲線具有區(qū)分能力,那么我們覺得應(yīng)該是通過的,但是你的溶出曲線對于你以后再生產(chǎn)還是應(yīng)該和你通過BE的樣品是完全一樣的,溶出曲線應(yīng)該是完全一樣的,這樣就能保證以后的產(chǎn)品也是能夠生物等效的。
 
  11. 原料藥的雜質(zhì)譜與原研的制劑比較,雜質(zhì)譜多了兩個(gè)小于萬分之一的雜質(zhì):
 
  答:雜質(zhì)譜的分析,需要跟原研制劑在相同的色譜條件下進(jìn)行比較,如果雜質(zhì)很小,根據(jù)SOS規(guī)定,只要千分之一以上,就需要標(biāo)定該雜質(zhì)為何物;若非常小,低于萬分之一的雜質(zhì),如果萬分之一非常靈敏(萬分之一已經(jīng)到檢測限以下),根據(jù)SOS規(guī)定,萬分之一的需要根據(jù)每天服用的劑量來分析。我覺得這實(shí)際上是一個(gè)綜合的判斷:與原研相比,你多的雜質(zhì)是什么東西,能不能說明,另外,量是不是相對多,如果量比較大,超過千分之一甚至是千分之二以上,那么你要作出該雜質(zhì)到底是什么東西,是否會影響藥效,是否有毒副作用;如果非常低甚至萬分之一,那么能不能重現(xiàn),一般萬分之一是一個(gè)基本的檢出限,是每一批都能重復(fù)出現(xiàn),還是說只是偶然的情況才出現(xiàn)的,這都需要根據(jù)具體問題來具體判斷。但是如果萬分之一是一個(gè)已知的具有毒性的雜質(zhì),根據(jù)國外藥典,如USP、EP,他們對原料藥的控制,對于已知毒性的,我見到的最低的能控制到0.1PPM,所以也不能說萬分之一我們就控制住了,這個(gè)需要根據(jù)具體的雜質(zhì)(是降解的還是過程的),毒性有多大,具體的結(jié)構(gòu),這都有。所以,我現(xiàn)在不能坐在這里跟你說萬分之一以下的就不控制,或者多了兩個(gè)就可以,這個(gè)現(xiàn)在很難說,需要你自己進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
 
  12. 境內(nèi)使用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn),在美國、歐盟、日本上市的藥品,原境內(nèi)上市申報(bào)資料是2005年上報(bào)的,其與最近獲批的申報(bào)資料有些區(qū)別,這是否會影響到審批結(jié)論:
 
  答:問題寫得不是太具體,我覺得可能是說國內(nèi)注冊資料和國外最新的注冊資料是有區(qū)別的,對于這一點(diǎn)上,實(shí)際上,我理解的是現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)的是注冊上的許可,同時(shí)又強(qiáng)調(diào)同一條生產(chǎn)線,使用的是相同的處方工藝和相同的管理來生產(chǎn)的制劑,通過一致性評價(jià)來證明這個(gè)是一致的,這是前提。在申報(bào)資料上的區(qū)別,我不知道你是不是在歐美新的有工藝的變更,該變更的工藝是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量,道理上你應(yīng)該是借這次一致性評價(jià)把國內(nèi)上市資料和國外上市的資料一致的是前提,如果涉及到補(bǔ)充申請注冊,這次也要把全部相關(guān)的要加上評價(jià)的結(jié)論,一致的結(jié)論前提是這些質(zhì)量都是一致的。
 
  13. 一致性進(jìn)口注冊是六月出臺的,國外參比制劑是在六月之前購買的,那么這些6月之前購買的參比制劑是否能用于藥學(xué)研究?
 
  答:我覺得如果它符合各種要求,只是時(shí)間上的問題,那么你做研究是沒有問題的,只要你保證你使用這個(gè)東西的質(zhì)量,做研究是可以的。
 
  14. 關(guān)于一致性評價(jià)生產(chǎn)檢查批是否可用于上市銷售?
 
  答:如果一致性評價(jià)的批次是安全有效的,且產(chǎn)品都是在合法合規(guī)的前提下生產(chǎn)的,那么是可以上市銷售的,沒有說不能。
 
  15. 參比制劑的規(guī)格:橙皮書里收載的規(guī)格與本廠或企業(yè)生產(chǎn)的不同,有的是收載的是大規(guī)格,做的是小規(guī)格,有的是收載的是小規(guī)格,做的是大規(guī)格
 
  答:這個(gè)問題還有包括劑型的不一致,統(tǒng)一的來看的話,就是說存在問題。這個(gè)問題剛才也講到,并沒有明確的結(jié)論,而是還需要研究,并且我們得到的信息比較少,所以我們不知道你的規(guī)格的審批或者劑型的審批的合理性在哪里,所以建議大家先備案,還有一個(gè)問題,我可以同時(shí)選美國的,也可以同時(shí)選歐盟的,那是不是可以,我覺得這個(gè)最好有一個(gè)先后順序,在備案的時(shí)候要說明首選的是什么。
 
  16. 按照總局文號,07年10月1號前批準(zhǔn)上市的,需要在在18年之前完成一致性評價(jià),那么我10月1號之后獲得上市許可的,是不是不需要在18年底完成上市申報(bào),如果在18年之后是否就不受理了?
 
  答:文件里說得很清楚,對于2007年10月1號前批準(zhǔn)上市的,要在18年完成。實(shí)際上,對于這些品種,尤其是我們在287個(gè)目錄當(dāng)中強(qiáng)制性要求,當(dāng)然,你在做的過程中如果有各種情況的發(fā)生,也可以到2021年,這些特殊情況如臨床試驗(yàn),這個(gè)是需要時(shí)間的。另外,扣文件的字眼的話,10月1號之后的,并沒有要求你在18年底完成,這個(gè)是沒有問題的。但是,實(shí)際上大家都知道,對于一致性評價(jià),還有好多好的政策,如果人家完成了你沒完成,在市場上是否會不利,所以這一塊雖然我們沒有強(qiáng)制要求;另外,文件剛出臺時(shí),也有人問有些品種不在范圍內(nèi),那是否這些品種不能參加一致性評價(jià)?其實(shí)不是的。
 
  17. 一致性進(jìn)口:
 
  答:一致性進(jìn)口是我們總局為了大家開展藥學(xué)研究,其中也包括一致性評價(jià),而出臺的政策,無論是用于仿制藥還是一致性評價(jià),我這里有一個(gè)國外的藥品,如果有證是一種情況,但如果沒有證、在國內(nèi)沒有上市許可的出去買有多方不便,大家關(guān)注到一致性評價(jià)文件征求意見稿和最終發(fā)布稿之間是有很大的改變,我個(gè)人認(rèn)為主要的改變是將原來制約這件事的很多瓶頸都去掉,那么這里面就涉及到兩個(gè)問題:對于進(jìn)口對照藥品的國外獲準(zhǔn)上市證明自己(可提供國家藥品上市合法的證明文件、盡快上市的藥品進(jìn)口說明書或國家藥品監(jiān)管部門網(wǎng)站公開信息的)他的問題是這三項(xiàng)是都要還是自己選擇,我個(gè)人覺得是三項(xiàng)里每一項(xiàng)都可以,當(dāng)然你三項(xiàng)都獲得是最好的。
 
  18. 一致性進(jìn)口申報(bào)材料提交通道什么時(shí)候打開,廣東省對提交資料有哪些,是3選1還是1+2選1?
 
  答:這個(gè)問題是給我們省局提的,很有針對性,需要跟省局去對接。
 
  (針對有參比的參比制劑,但是參比制劑的原廠商不提供他的廠商證明,換句話說它沒有跟國內(nèi)進(jìn)口的或原產(chǎn)地的承諾,這個(gè)承諾需要我們這些仿制藥企業(yè)去讓原研藥企業(yè)提供一個(gè)進(jìn)口的藥品和原產(chǎn)國藥品一致的承諾,這個(gè)承諾實(shí)際上在參比制劑申報(bào)的過程中需要提交的。)
 
  19. 我能查到很多標(biāo)準(zhǔn),但是這些標(biāo)準(zhǔn)之間的方法差異較大,如何選擇?不同介質(zhì)使用的對照品溶液的配置方法如何選擇?
 
  答:這些所選的文獻(xiàn)參考或者所用的,都是應(yīng)該由企業(yè)這邊來決定的,包括一致性評價(jià)這樣的工作,你做的那些實(shí)驗(yàn),不管是體內(nèi)的還是體外的,你的目的就是為了向?qū)徟鷨T證明你的產(chǎn)品與原研或者參比是一致的,并不是我們要設(shè)定一個(gè)限度,然后達(dá)到這個(gè)限度就可以,沒達(dá)到這個(gè)限度就不行。像不同溶出度介質(zhì)的選擇,不同溶出度所選對照品溶液的選擇,可能一種品種可以,但是換一種品種這個(gè)方法就是不可以的,所以我們對于這些方法或者參數(shù)選擇時(shí)遵循著一定的基本原則,沒有說是通用的選擇方法。
 
  20. 美國參比制劑RLD一般都是大規(guī)格,同廠家的小規(guī)格是否可作為一致性評價(jià)?
 
  答:(這個(gè)問題不是我講的,但是我可以把我的理解告訴大家)首先,我們在選擇時(shí)應(yīng)該遵循指導(dǎo)原則以及目前出臺的各種文件,我們做一致性評價(jià)參比制劑選擇首選的是原研,這里,如果同劑型同規(guī)格,從方法上來說,理論上比較的誤差是最小的,所以我們沒必要因?yàn)樗趪獾拇笠?guī)格是RLD那我們就只選大規(guī)格,明明有小規(guī)格、有同規(guī)格的我們不選。參比制劑的選擇也是應(yīng)該把握它的原則,不能說我就只選RLD而其它規(guī)格的就不行。
 
  21. 三批參比存在差異,怎么確定曲線?做到三批是平均,還是怎么選?
 
  答:如果參比差異非常大,那么首選應(yīng)該懷疑這個(gè)品種是否能當(dāng)參比。
 
  22. 建立方法是采用哪種樣品,是參比制劑還是自制的仿制制劑?
 
  答:其實(shí)剛才的PPT里講到了,我們開展的預(yù)實(shí)驗(yàn)建立方法采用的是參比制劑。
 
  23. 藥檢所所用到的參比制劑由企業(yè)提供還是藥檢所自己解決?
 
  答:審核時(shí)的參比制劑由企業(yè)提供。
 
  24. BE實(shí)驗(yàn)中,性別的比例如何執(zhí)行?原研的FDA審核報(bào)告中說該產(chǎn)品沒有性別差異,那么在實(shí)際的試驗(yàn)時(shí)性別比例應(yīng)該如何要求?
 
  答:我剛才講到我們?yōu)槭裁丛谑茉囌哌@方面會有所調(diào)整,就是說有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,受試者中女性的變異性比男性大。原研審批報(bào)告中同一種藥物在性別方面沒有差異,是指他的AUC和Cmax沒有差異嗎?女性受試者變異情況比男性大,因此從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來說,是需要一定的比例差異的。另外,F(xiàn)DA審核報(bào)告中,新藥評價(jià)和仿制藥評價(jià)的目的是不一樣的,因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會有一些差異。女性受試者的比例我們沒有做嚴(yán)格的限定,主要看的是適應(yīng)癥、藥物的藥理作用、將來適用的人群是怎么樣的,如果是一般的人群,那么我們就規(guī)定一個(gè)適當(dāng)?shù)谋壤?,沒有確切的數(shù)據(jù),而現(xiàn)在的指導(dǎo)原則也只是一個(gè)引導(dǎo)性的,就是說盡量提供一個(gè)有代表性人群的數(shù)據(jù)。
 
  25. 有一個(gè)具體的藥物,人體吸收率較低,國外采用的指標(biāo)進(jìn)行一致性評價(jià),那么我們是否也可以采用這個(gè)?
 
  答:我覺得國外的一些指導(dǎo)原則參考我們是可以借鑒的,你要結(jié)合你自己的品種,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)一定要以臨床療效評價(jià)為指標(biāo),要結(jié)合患者實(shí)際用藥的情況。那么你選擇的這個(gè)指標(biāo)夠不夠完備,是不是足以說明臨床的療效,還是要根據(jù)這個(gè)藥物的藥理作用、臨床作用的機(jī)制是什么、臨床觀察中有哪些指標(biāo)可以參考。就是說國外的指導(dǎo)原則可以作為參考,只是作為申請人你對你自己的品種最為了解,對他將來的臨床療效可能會有一個(gè)預(yù)期,這個(gè)時(shí)候你要發(fā)揮你的主觀能動(dòng)性參考國外的指導(dǎo)原則。
 
 
  26. 溶出曲線的穩(wěn)定性考察是做一條還是多條、考察參比制劑的穩(wěn)定性是一批還是多批?
 
  答:今天上午我說了,之所以考察溶出曲線穩(wěn)定性,是對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的產(chǎn)品。前期我們會查閱一些文獻(xiàn),如果有報(bào)道說這個(gè)不是很穩(wěn)定,那么你就要小心了,就要多做一些工作了;但是如果是很穩(wěn)定,可以先做一條試一下,做一條比較苛刻的,如強(qiáng)酸,看變化是否大。其實(shí),我們不是要求你溶出穩(wěn)定性是一個(gè)必做的,對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的;但是如果你不放心的話,你最好做一下,我們也不是要求你各個(gè)曲線都做,為了心中有數(shù),你可以做一條或者多條,這個(gè)沒有強(qiáng)制要求,因?yàn)檫@個(gè)本身就是為了你后面的復(fù)核做基礎(chǔ)的,所以我們沒有必須非得你做,必須做一條或者必須做四條,或者更多更少。如果很穩(wěn)定,你也可以不做,如果你很有信信心的話。另外,參比制劑是一批還是多批?如果你就(只)買了一批,也不可能要求你做多批,另外,做多批的目的也就是考察參比批間的均一性和整體的穩(wěn)定性。所以沒有一個(gè)強(qiáng)制的標(biāo)準(zhǔn),這個(gè)都是大家自己在研究過程中判斷的。
 
  27. 對于特殊的品種,如有重要提取物的,像這些具有中國特色的制劑,為什么要進(jìn)行一致性評價(jià)?
 
  答:雖然這些品種是中國內(nèi)的制劑,但是它的療效與質(zhì)量能否得到保證。跟誰評價(jià),跟誰一致,這個(gè)不是說一定要有一個(gè)固定的模式。問題里說,國家局有沒有公布一些建議,或者資料?其實(shí)這些特殊的制劑,應(yīng)該是你企業(yè)自己是評價(jià)的主體,你對你自己的產(chǎn)品應(yīng)該是最了解的,怎么能保證質(zhì)量和療效,這應(yīng)該是你自己提出一個(gè)評價(jià)的方案,所以我們企業(yè)應(yīng)該動(dòng)腦筋,而不是你讓我怎么做我就怎么做,其實(shí)每個(gè)品種都不一樣,每個(gè)品種都有他的特殊性,所以我們不可能給每一個(gè)品種都給一個(gè)固定的模式說這個(gè)品種就這么做,例如復(fù)方甘草酸苷片,我知道它有浸膏等等非常復(fù)雜的,那么你肯定不能說也去做四條溶出曲線,這根本沒法做,那么怎么評價(jià)呢?他的質(zhì)量是否可控呢,目前市場上有30多家企業(yè)生產(chǎn),那么這30多家肯定都不是一樣的,有的外觀也不一樣。那么怎么讓所有的都有一樣的,這個(gè)應(yīng)該是各個(gè)廠家自己或者協(xié)會發(fā)揮作用,對這個(gè)品種提出一個(gè)可行的評價(jià)方法,如控制質(zhì)量,甘草浸膏它的含量包括它的指紋圖譜、工藝的固定等等的控制。這些不能用常規(guī)的評價(jià)方法,所以我們希望企業(yè)對這個(gè)產(chǎn)品能夠先提出一個(gè)評價(jià)方案,實(shí)際上也是通過這個(gè)一致性評價(jià)工作來提高我們的質(zhì)量、提高我們的療效。這么年的產(chǎn)品在市場上的反饋情況、在醫(yī)院的療效等,都可以廣泛的征集使用單位的臨床醫(yī)院的反饋情況,這都可以作為你的產(chǎn)品是否在質(zhì)量較安全有效提供一些依據(jù)吧。然后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高,像這些特殊的品種都有特殊的評價(jià)方法,所以需要我們企業(yè)動(dòng)腦筋,每一個(gè)評價(jià)方法都是需要自己提出的,你們也可以跟相關(guān)的工作單位聯(lián)系,討論一下,提出一個(gè)可行的并且有說服力的評價(jià)方法,然后開展相應(yīng)的工作。然后一致性評價(jià)組再組織相關(guān)專家對你的方案進(jìn)行評估。現(xiàn)在我們老師不能給你一個(gè)比較滿意的回答,說你這個(gè)品種該這么做,這個(gè)不是很現(xiàn)實(shí)的。
 
   28. 參比制劑備案繁瑣、時(shí)間長,影響企業(yè)的工作進(jìn)展,可否進(jìn)行簡化?
 
  答:我在這里澄清一點(diǎn),參比制劑的備案并不是說你一定要備,必須備,不備就不能進(jìn)行后續(xù)的工作。這個(gè)是沒有關(guān)系的,換句話說,假如國家已經(jīng)公布參比制劑的目錄了,那還需要大家備案嗎?不需要。所以無論是參比制劑的備案還是協(xié)會的推薦、以及原研企業(yè)或者國際公認(rèn)的仿制藥企業(yè)來進(jìn)行自主申報(bào),主要都是一個(gè)多措并舉,很多不同的情形不同的主體,都是為了更快的獲得參比制劑的信息,我相信如果大家獲得的渠道信息全都是一樣的,充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),那么經(jīng)過專家審議,那么就很容易達(dá)成共識。如果大家報(bào)上來的東西參差不齊,那么如果大家報(bào)上來的東西越多,那么這個(gè)情形也就越復(fù)雜。另外,據(jù)我了解,一些下了比較大的功夫備案的企業(yè),并沒有等參比制劑公布就開始開展相關(guān)的工作了。所以參比制劑備案60個(gè)工作日也不是就一定能下來,因?yàn)槲覀兡壳懊媾R的情形是相當(dāng)復(fù)雜的。
 
  29. 相同品種,幾個(gè)企業(yè)聯(lián)合弄國家局認(rèn)不認(rèn)可?
 
  答:我也不好說國家局認(rèn)不認(rèn)可,但是據(jù)我所了解,國家局是鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)搞同盟的,也不見得就你一家或每家都在做,那你可以搞這種交流,但是你不能大家就這一套資料就想報(bào)下來,我個(gè)人認(rèn)為這樣是可以的,研究的研究、交流的交流、共享的共享,但是你們最終肯定是在各自的生產(chǎn)線上做,各自做自己的BE實(shí)驗(yàn),幾家聯(lián)合企業(yè)可以報(bào)一個(gè)文號,但是你不能因?yàn)槟銈兪且黄鸬?,都一樣的,所以批一個(gè)就要批三個(gè)。
 
  30. 一個(gè)品種有三家通過一致性評價(jià)工作招標(biāo)采購沒有通過一致性評價(jià)的藥品,一個(gè)品種是07年批準(zhǔn)的1類新藥?
 
  答:1類新藥是1點(diǎn)幾類的,如果是1.1類的,那你就是原研了,那還做啥一致性評價(jià);如果你不是1.1類的,那就有多種情形,但總局的公告都寫得很清楚,凡是和原研不一致的都需要做,只是做的節(jié)奏是不一樣的,比如2018年內(nèi)應(yīng)該干什么。另外這里還帶有另外一個(gè)問題,我是注射劑,你們?yōu)槭裁床灰易??沒有不讓大家做,注射劑也是鼓勵(lì)大家做,但是具體的目錄出臺是分階段進(jìn)行的,我們先做口服的,一是大家都比較關(guān)注,二是大家都知道口服有一個(gè)吸收的過程,一般吸收過程對療效都是有較大的影響,所以我們先做口服的。
 
  31. 如果大規(guī)格做BE了,那么相應(yīng)的小規(guī)格申請豁免還需不需要相關(guān)的信息?
 
  答:大規(guī)格做了BE,小規(guī)格也要做溶出曲線,要證明跟它是一致的。關(guān)于規(guī)格,我們今天也說了,你首先是處方必須是完全一樣,比例是等比例改變的,是可以的。你要是將你的小規(guī)格跟大規(guī)格做BE試驗(yàn)的相關(guān)信息都要做了,不是說大規(guī)格做了小規(guī)格都不用考察了,這個(gè)是不對的。你的小規(guī)格必須也要做相關(guān)的跟大規(guī)格的溶出曲線等的考察都應(yīng)該做。
 
  32. 大規(guī)格已完成了還沒拿到批件,已經(jīng)上市的是低規(guī)格的,現(xiàn)在申請?jiān)黾拥母咭?guī)格的已經(jīng)完成了BE試驗(yàn),那么低規(guī)格的是否可以豁免?
 
  答:首先完成BE試驗(yàn)就要有詳細(xì)的是試驗(yàn)數(shù)據(jù),另外要有給你批準(zhǔn)了的高規(guī)格的(即拿到批件),你還要證明你的低規(guī)格與高規(guī)格的處方是完全成比例的。首先你得拿到批件,不然僅是做完BE試驗(yàn)是不夠的。
 
  33. 不同規(guī)格,有的規(guī)格在槳法50rpm就可以達(dá)到平臺(即全部溶出),但其它的20mg規(guī)格需要75rpm,也就是這兩個(gè)曲線是不一致的,那么這兩個(gè)規(guī)格中的10mg的能否豁免BE試驗(yàn)?
 
  答:首選要確認(rèn)處方是否一致,如果是一樣的只是大小的不一樣,那溶出曲線應(yīng)該是一致的,但現(xiàn)在溶出曲線一個(gè)是50rpm一個(gè)要75rpm才能溶出,說明你的工藝應(yīng)該是有些不一致。那么在這種情況下是不能夠說明10mg是可以豁免的,申請豁免的理由應(yīng)該不是很充分。
 
  34. 預(yù)實(shí)驗(yàn)是否需要備案?
 
  答:是的,需要。預(yù)實(shí)驗(yàn)也是需要委員會的批準(zhǔn)并且備案,還需要在臨床實(shí)驗(yàn)公示平臺上面公示。
 
  35. 如果預(yù)實(shí)驗(yàn)失敗了,是否仍需要重新備案?
 
  答:是的,每一次臨床實(shí)驗(yàn)都需要同樣的對待、同樣的備案,由委員會的批準(zhǔn)、然后公示、再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
 
  36. 預(yù)實(shí)驗(yàn)的BE報(bào)告是否也按照新的標(biāo)準(zhǔn)、新的CDE格式提交?
 
  答:這個(gè)沒有嚴(yán)格的規(guī)定。
 
  37. 如果已經(jīng)獲得了臨床批件,是否還需要備案?
 
  答:我不知道為什么會有這樣的疑問,這兩者是相輔相成的,有臨床批件了也可以備案,這并不影響臨床實(shí)驗(yàn)的開展。
 
  38. 對于需要進(jìn)行工藝變更的情形一致性評價(jià)申報(bào)資料要求進(jìn)行變更后,工藝和參比制劑的研究,而變更工藝的補(bǔ)充申請需要變更前后變更后空間的研究,故本次一致性評價(jià)變更工藝是否涉及需要進(jìn)行變更前、變更后和參比制劑三者之間的研究?
 
  答:對于一致性評價(jià)來說,任何變更的目的都是要將你變更后的產(chǎn)品和參比制劑進(jìn)行研究,看他們是否一致,那么變更前的肯定就不用再研究;但若不是一致性評價(jià)方面的工作,僅是你報(bào)補(bǔ)充申請,那么你需要對變更前和變更后的產(chǎn)品進(jìn)行研究。就看你用來干嘛。
 
  39. 開展溶出曲線人員是不是需要資質(zhì)認(rèn)證?
 
  答:剛才也講到,人員是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)因素,那么人員肯定是需要經(jīng)過培訓(xùn)的,至于經(jīng)過什么樣的培訓(xùn)就覺得他能適合開展這方面的工作,這個(gè)是由企業(yè)自己來決定的。
 
  40. 溶出曲線可否采用F1小于15這種差異因子的方法來評價(jià)?
 
  答:是可以的。不僅差異因子,活性依賴法也可以。你用什么樣的方法,或者跳出這樣的方法用其他的方法,都行,但是你要說清楚。我們用相似因子法,因?yàn)榇蠹叶际煜?、都在使用,你就不需要做太多的解釋,F(xiàn)2大于50就可以了,我們就認(rèn)為是相似的;對于其它我們不熟悉的方法,你就要解釋清楚:首先你要讓審評員明白這個(gè)方法是適用的,然后你才能使用。
 
  41. 藥物在ph1.2的介質(zhì)中不穩(wěn)定,即1小時(shí)內(nèi)可能會降解2%,該怎么去研究?
 
  答:剛才也說了,對于溶出曲線的研究的時(shí)候,一定要在人體內(nèi)不同器官、不同部位的溶解變化,而且他考察的是仿制制劑與參比制劑之間的差異,那么,如果我們有降解,那原研或者參比制劑是否也有降解,我們是不是和他降得一樣,畢竟體外這一塊與體內(nèi)還是有差異的:在體內(nèi)降解,很可能是溶出多少他就是吸收多少,來不及降解。所以這里遵循一個(gè)原則就可以了,你做到和參比制劑或原研制劑一樣的溶出行為就可以了。
 
  42. 仿制制劑與參比制劑的外形尺寸上有差異,比如一個(gè)是圓形片、一個(gè)是異形片?
 
  答:這種外形的差異,包括顏色的差異(如一個(gè)包衣一個(gè)沒有包衣),這些都不是本質(zhì)的原因。我們要考察的是他的質(zhì)量與療效的一致,差異沒有關(guān)系,只要最后的療效一致就行了。
 
  43. 怎么建立一個(gè)有區(qū)分力度的溶出曲線?
 
  答:這不是一個(gè)太容易回答的問題。在藥物研發(fā)包括溶出方法的建立過程中,都是很難詳細(xì)說明的。我只能舉個(gè)例子:以轉(zhuǎn)數(shù)為例,假如我最后選擇了75rpm,籃法75rpm是可以的,那為什么要選擇75rpm你要說清楚,我將50、75、100這三個(gè)都做了,75是區(qū)分力最好的,那么75就是目前我們所有考察的方法中區(qū)分力最好的,那么選擇它就是有理由的。
 
  44. 如果有進(jìn)口的原研,一定要有工藝與原產(chǎn)地的承諾,這個(gè)承諾如何獲得?
 
  答:可能是我剛才講的時(shí)候沒有講清楚,這個(gè)是指的是原研企業(yè)他自己申報(bào)我要作為參比制劑時(shí)候,我們需要他要提供這樣的承諾,必須承諾生產(chǎn)國與原產(chǎn)國完全一致。地產(chǎn)化的藥品也是有這樣的問題,你要有跟原研是完全一致的證明,這個(gè)都是由原研企業(yè)和原研地產(chǎn)化企業(yè)來提供這個(gè)承諾。
 
  45. 按照藥品注冊管理辦法,仿制藥品申報(bào)的時(shí)候藥學(xué)階段的參比制劑是否需要報(bào)備?
 
  答:目前來說,參比制劑的備案程序只對一致性評價(jià)。
 
  46. 不同規(guī)格怎么辦,改了劑型怎么辦?或者說不算大的改劑型算小的改劑型,如普通片劑改為分散片或腸溶片?
 
  答:這些問題的復(fù)雜性在于,完全一樣的、能夠找得著的、不同比例的怎么去做,也就是買不到怎么辦、要買多少量。有些改劑型的,如膠囊改成片劑,那我是拿不同劑型的去對標(biāo)、做BE,還是說這種是屬于找不到參比制劑范疇,因?yàn)閺乃帉W(xué)等效的角度來說,片劑和膠囊是不等效的,雖然他們可能屬于臨床可替代,但不算藥學(xué)等效,這是一種情形。另外,我們還有另一種情形,當(dāng)年我們可能有某些商業(yè)上的想法,或者想借助于臨床方面的優(yōu)勢,所以最后做了各種各樣的改變,比如一個(gè)明明很容易溶解的我非要做成一個(gè)分散片、不需要做腸溶的我們非要做成腸溶片,這個(gè)時(shí)候,一致性評價(jià)來臨了,大家就會很糾結(jié):我們能不能拿普通片作為參比制劑,如果能做那就是不是能做BE了,如果不能做那是不是要走臨床有效性了,所以這些都是需要研究的,這是第一點(diǎn)。第二呢,按照現(xiàn)在的指導(dǎo)原則的定義,原研我們是顧不上原研的,但確實(shí)是國外沒有的、國內(nèi)首創(chuàng)的,而且甚至有些品種賣得還比較好,那么這些品種能不能作為原研或參比呢,這就是新的問題了。還有一些品種是普藥中用得比較多的、但國外已經(jīng)沒有了,或者說現(xiàn)在國外本來就沒有不但我們國內(nèi)有幾百家,而且根據(jù)現(xiàn)有的資源,也不知道誰當(dāng)首仿,這些都是需要研究的。參比制劑太復(fù)雜了,因?yàn)榘凑瘴覀冃碌淖苑诸?,或者說美國84年有的仿制藥法案以后,我們當(dāng)時(shí)也和他們采用同樣的仿制要求,有可能就沒有現(xiàn)在的這些問題了,幾種質(zhì)量的問題怎么解決肯定是復(fù)雜的,這些有些是稍微改改的,有些是改得很多的、國外完全找不到可以對比的產(chǎn)品,還有一些產(chǎn)品,像有些化藥,給個(gè)化藥文號,但明明是個(gè)生化藥,而且是個(gè)多組分的生化藥,不是我們這種簡單的合成出來的或自己發(fā)酵出來的,當(dāng)時(shí)可能也是給了一些化藥文號,那這算不算傳統(tǒng)意義上的化藥,要不要評,這些都是下一階段需要研究的一個(gè)問題。
 
  47. 國辦發(fā)8號文中說,找不到參比需要進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn),那么是先開展藥學(xué)研究還是直接進(jìn)入臨床有效性試驗(yàn)?
 
  答:文件中說得很清楚,對于找不到參比的需要開展臨床有效性試驗(yàn),這又分為兩種情形:一、不涉及處方工藝的變更,那么下一階段可以通過備案開展臨床有效性試驗(yàn),什么都沒改過,不涉及處方工藝的變更,你現(xiàn)在是什么樣子,將來還是什么樣子,只是做做臨床有效性試驗(yàn),那么就不需要開展藥學(xué)研究;二,涉及處方工藝的變更,那么需要按照現(xiàn)有的注冊管理辦法做一個(gè)補(bǔ)充申請,補(bǔ)充申請?jiān)趺醋瞿憔驮趺醋?,需要先提交、審批、再臨床。
 
  48. 開展臨床有效性試驗(yàn)是按照切入試臨床有效性試驗(yàn)還是上升質(zhì)量的一致性評價(jià)?
 
  答:今天下午李玉老師已經(jīng)說得很清楚,他的報(bào)告里面有。
 
  49. 若前三家都通過了臨床有效性試驗(yàn)的,那其他的企業(yè)怎么做,能不能選擇前三家里的某一個(gè)當(dāng)參比?
 
  答:個(gè)人覺得有點(diǎn)晚。三家臨床試驗(yàn)都做完了,可能我們給的時(shí)限是2021年,至于我們目前的參比制劑怎么推,按照現(xiàn)有的指導(dǎo)原則該怎么做,我們的臨床工作也不斷的完善,下一階段我們也要考慮國家仿制藥的橙皮書的制定,橙皮書怎么制定、哪些可以當(dāng)參比,我相信那一階段我們都會集中的考慮,那個(gè)時(shí)候再來回答這個(gè)問題就會更加的確切了。
 
  50. 買來到參比制劑的期限肯定小于他的有效期,所以參比制劑的穩(wěn)定性需要做多長時(shí)間?是否按照長期0、3、6、9、12、24每個(gè)月都做?
 
  答:這個(gè)其實(shí)今天上午也講到了,參比制劑沒有穩(wěn)定性,只有溶出曲線,為了防止你買的參比制劑將來在復(fù)核過程中有差異,所以需要做穩(wěn)定性考察(溶出曲線),在參比制劑買回來了之后因預(yù)實(shí)驗(yàn)需要會做一次溶出曲線,然后在做的預(yù)實(shí)驗(yàn)的過程中,比如再過個(gè)一兩個(gè)月可以又做一次參比制劑的溶出曲線,看看參比是溶出曲線有沒有差異,不是說拿參比制劑去做穩(wěn)定性試驗(yàn),并且在我們的申報(bào)資料的要求里也沒有參比制劑穩(wěn)定性的考察,只是當(dāng)你的處方工藝改了之后你要做一個(gè)穩(wěn)定性考察。參比制劑是不需要穩(wěn)定性考察的,只是為了復(fù)核,對溶出曲線進(jìn)行再次重復(fù)試驗(yàn)。
 
  51. 本公司生產(chǎn)的仿制藥用到的原料藥是本公司生產(chǎn)的,那原料藥需要哪些相關(guān)實(shí)驗(yàn)或注意事項(xiàng)?
 
  答:你自己生產(chǎn)的原料藥那你就可以做更深入的研究了,也許你在原來申報(bào)的時(shí)候就已經(jīng)有些研究了,但可能是不夠的,在新的你查到的原研的和參比的文獻(xiàn)報(bào)道后,對他的晶型、粒度等信息作比較,你自己的原料藥做起來更方便,如果拿不到原研的原料藥,那可以自己根據(jù)文獻(xiàn)信息做一些晶型研究等等。另外,像歐洲藥典等的雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)等都做得比較細(xì)致,有些產(chǎn)品做出十幾種甚至更多的有關(guān)物質(zhì),所以從原料藥的源頭控制,你的有關(guān)物質(zhì)等是否能達(dá)到國外的要求,這些都是你可以開展的相關(guān)的研究。你做的越多,對他的了解越深入,那么你通過的把握也就越大。
 
  52. 一個(gè)緩釋品種在選擇參比制劑時(shí),原研已停產(chǎn),只有一個(gè)相同劑型相同規(guī)格但釋放機(jī)理不一樣的制劑,那可否作為參比制劑?
 
  答:這里面涉及到釋放機(jī)理的問題,我們看到我們給出的指導(dǎo)原則都是口服固體制劑,緩釋制劑相對來講比較復(fù)雜,業(yè)界里也經(jīng)常討論這事,比如緩釋制劑與普通制劑的釋放機(jī)制不一樣,那我為什么要和你的曲線相同,或者說我的曲線就是不同但是體內(nèi)是相同的,這些問題在我們的前期探索過程中都是很困惑的,雖然這個(gè)說法正確的,但是若不用曲線去定,特別是緩控釋制劑或其它特殊品種或制劑工藝,曲線一致療效就一致是很難下這種結(jié)論的,F(xiàn)DA也沒有說仿制藥中,特別是緩釋制劑,大家的釋放機(jī)制都要求必須是一樣,并不是以這個(gè)為藥學(xué)等效的關(guān)鍵點(diǎn),釋藥機(jī)制是可以不一樣的。所以緩釋制劑要做的話就需要做BE,BE做不了就需要做臨床試驗(yàn),光從溶出曲線角度不足以證明他的等效。